М. А. Самгин, кандидат медицинских наук, С. А. Монахов, кандидат медицинских наук, ММА, МоскваУгревая болезнь (вульгарные угри, акне) – одно из наиболее частых заболеваний кожи, встречающееся у лиц юношеского и среднего возраста.
В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения (ГА), которая может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная ГА) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная ГА) [2, 22, 28].
Ключевым звеном в патогенезе акне является фолликулярный гиперкератоз [9, 10, 11, 12, 15, 16, 24, 25, 26, 27]. Из трех типов сально – волосяных фолликулов (СВФ) при акне в наибольшей степени в процесс вовлекаются фолликулы, располагающиеся в себорейных зонах (лицо, грудь, межлопаточная область) и состоящие из пушкового волоса, который практически не выходит на поверхность кожи, и больших многодольчатых сальных желез. Несколько сальных желез впадают в один фолликулярный канал на разных уровнях, благодаря чему проток СВФ принято делить на две части: acro – и infrainfundibulum. Преобладание процессов пролиферации и дискератоза над десквамацией эпителия в конечном счете приводит к закрытию протока СВФ [7, 8, 10, 22, 24, 25]. Если обтурация преобладает в зоне acroinfundibulum, формируется открытый комедон, черный цвет которого обусловлен продуктами окисления липидов кожного сала, в основном сквалена, а не меланином, как считалось ранее [9, 10, 28]. Обтурация в области infrainfundibulum СВФ ведет к образованию закрытого комедона. Комедон является первоначальным изменением кожи при акне и представляет собой «слепок» протока СВФ, состоящий из отторгшихся корнеоцитов и микроорганизмов, склеенных кожным салом.
Обтурация комедоном протока СВФ создает благоприятные анаэробные условия для размножения в нем и сальной железе факультативых анаэробов Propionibacterium acnes и Propionibacterium granulosum [1, 7, 8, 9, 24, 25]. Разрушение стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму обусловливает картину воспаления, что проявляется в виде формирования папул, пустул, узлов и кист.
Таким образом, в патогенезе акне ведущая роль принадлежит гормональному фактору, приводящему к гипертрофии и повышенному функционированию сальных желез, фолликулярному гиперкератозу, активации микроорганизмов с последующим воспалением.
Для оценки степени тяжести акне (СТА) в практике наиболее удобна классификация, предложенная Американской академией дерматологии. I степень характеризуется наличием комедонов и единичных папул, при II – отмечаются папулезная сыпь и незначительное количество пустул, при III – наряду с выраженной папуло-пустулезной сыпью встречается до 3 – 5 узлов, IV – отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист [1].
Чтобы справится с акне I степени тяжести и предотвратить дальнейшую трансформацию комедонов в воспалительные элементы бывает достаточно назначить комплексный уход препаратами лечебной косметики (ЛК), сочетающих в себе как регрессирующее действие на элементы акне, так и уход за ней. При более тяжелых формах правильно подобранная гамма средств ЛК как на момент медикаментозной терапии, так и на период по ее окончании позволяет сократить сроки лечения и добиться закрепления результатов противоугревой терапии.
Для ежедневного очищения кожи лица целесообразно использовать гели, обладающие керато-, себорегулирующим и противовоспалительным действием («Эфаклар» La Roche-Posay, «Клинанс» Avene, «Керакнил» Ducray, «Себиум» Bioderma), процедуру снятия макияжа целесообразно проводить с использованием жидкости для снятия макияжа «Эфаклар». Процесс очистки необходимо завершать нанесением себорегулирующей эмульсии «Эфаклар К», «Клинанс» или крема «Себиум». По окончании медикаментозного противоугревого лечения целесообразно использование как уже перечисленных средств, так и типа эмульсии «Эфидрат», крема «Клинанс К», крема «Керакнил», крема «Себиум К2» – 2 раза в сут. неопределенно долго.
Особого внимания заслуживает взаимосвязь акне и инсоляции (УФА, УФБ). Заявления большинства пациентов о почти полном регрессе акне в весенне-летний период следует расценивать не более как маскирующее действие загара. Считается доказанной роль солнечной радиации в способности индуцировать апоптоз корнеоцитов и тем самым усугублять гиперкератоз в протоке СВФ, что нередко приводит к обострению процесса вскоре после прекращения инсолации. Применение спрея «Фотодерм АКН» (Bioderma) в периоды длительного пребывания на солнце позволяет предотвратить образование «солнечных комедонов» и избежать обострение заболевания.
Применяемые сегодня противоугревые средства представлены как системными, так и местными препаратами. Выбор метода терапии должен определяться тяжестью, распространенностью высыпаний (лицо, туловище) и полом пациента. На сегодняшний день наиболее эффективными противоугревыми средствами являются ретиноиды для системного и местного применения.
Ретиноидами называются любые агенты, способные вызывать специфические биологические ответы в результате связывания и активации рецепторов ретиноевой кислоты [13, 17].
Наиболее современным ретиноидом для местной терапии акне является адапален представляющий собой производное нафтойной кислоты с ретиноидоподобным действием. В России адапален зарегистрирован под названием «Дифферин» («Galderma», Швейцария), который выпускается в виде 0,1 % геля на водной основе и 0,1 % крема. Терапевтическая эффективность препарата связана с тем, что молекула адапалена селективно связывается с ретиноидо-чувствительными рецепторами типа a СВФ, что приводит к уменьшению сцепленности кератиноцитов и ускоряет их десквамацию. Отсутствие взаимодействия с рецепторами a СВФ, стимуляция которых ведет к появлению шелушения и резкой сухости кожи, позволяет свести к минимуму побочные реакции, которые наблюдались ранее при использование препаратов группы третиноина [10, 13, 23, 26]. «Дифферин» обладает так же и противовоспалительным действием, что связано с блокадой рецепторов, инициирующих воспалительную реакцию при акне. Восстанавливая аэрацию в протоке СВФ вследствие нормализации процесса кератинизации, «Дифферин» оказывает непрямое бактериостатическое действие на P. acnes, которые являются факультативными анаэробами.
«Дифферин» 0,1 % гель/крем необходимо наносить 1 раз в день (на ночь) на предварительно очищенную и сухую кожу пораженных областей (беречь глаза и губы), а не на отдельные высыпания. Он сохраняет свои основные свойства в комбинациях с другими местными противоугревыми средствами (эритромицин, клиндамицин, бензоилпероксид), поэтому если при СТА I-II можно использовать его в виде монотерапии, то при СТА II-III – желательна комбинация с местными антибиотиками («Далацин Т», «Зинерит») или бензоилом пероксидом («Базирон АС»), а при СТА III (особенно с локализацией акне на туловище) – целесообразна комбинация с системными антибиотиками (тетрациклин, эритромицин).
Выраженным противомикробным и противовоспалительным эффектом при акне обладают антибиотики. В качестве монотерапии и в комбинациях с другими противоугревыми средствами системные антибиотики применяют на протяжении 3 – 4 недель, возможно повторными курсами. Наиболее распространенными среди них являются доксициклин, тетрациклин, клиндамицин и эритромицин. Реже в качестве противомикробных средств назначают сульфаниламиды (бисептол, бактрим, бикотрим, лидаприм и др.). Среди местных антибактериальных средств выделяют препараты эритромицина («Зинерит» лосьон) и клиндамицина («Далацин Т» 1% крем). Как системные, так и местные антибиотики показаны при СТА III.
По предложению лаборатории «Galderma» (Швейцария) мы провели изучение эффективности и переносимости препарата «Дифферин» (адапален 0,1 % гель) как в виде монотерапии, так и в сочетании с антибиотиками у 41 пациента и обобщили опыт его применения в 20 лечебных учреждениях Москвы [3, 4, 18].
Под наблюдением находились 784 больных акне (413 женщин и 371 мужчина). Средний возраст по группе: у женщин – 21,2 года, у мужчин – 19,1.
Следует отметить, что у 42 % больных в первые дни терапии отмечалась незначительная реакция в виде эритемы, умеренного шелушения и чувства жжения, которая стихала в течение 7 – 10 дней на фоне снижения частоты смазывания.
К концу 12-й недели лечения у 228 (29 %) больных с СТА I–II отмечено клиническое излечение. В начальный период лечения (6 нед.) наибольшее регрессирующее влияние «Дифферин» оказывал на открытые и закрытые комедоны и пустулы. Затем оно несколько снижалось. Вместе с тем, папулы регрессировали постоянно в течение всего срока наблюдения (12 нед.) без каких-либо колзабавний. Регресс невоспалительных элементов происходил быстрее, чем воспалительных.
Антимикробной, противовоспалительной и комедонолитической активностью обладают препараты бензоила пероксида (БПО). Новая лекарственная форма – гель «Базирон АС» – является комбинацией бензоила пероксида 5 % в водной фазе с системой глицерин – акрилатный кополимер (АКП). Являясь мощным окислителем, БПО, контактируя с клеточной мембраной бактерий, оказывает бактерицидное действие. Образующаяся при разрушении БПО бензойная кислота, действует бактериостатически. Бензойная кислота не накапливается в тканях, не обладает системным действием и в неизмененном виде быстро выводится с мочой. Противовоспалительное действие БПО складывается из инактивации свободнорадикальных форм кислорода в очаге воспаления и разрушения свободных жирных кислот.
Комедонолитическое действие объясняется тем, что БПО по химической структуре является перекисью (т.е. сильным окислителем), которая разрушает структуры комедона. АКП состоит из частиц (меньше 1 мкм), которые при соединении вместе, образуют агрегаты и агломераты с большим свободным пространством между собой. Под действием сил капиллярного притяжения обеспечивается активная абсорбция кожного сала, а постепенное высвобождение глицерина из АКП обеспечивает смягчение и увлажнение сухой и чувствительной кожи. Препарат эффективно воздействует на P. acnes и другие микроорганизмы без развития микробной резистентности, что позволяет использовать его длительно [1, 7, 8, 14, 24, 25].
Нами у 46 пациентов (29 мужчин, 17 женщин) в течение 3-х месяцев использовалась последовательная схема применения 5% геля «Базирон АС» и 0,1% геля «Дифферин». Первый препарат наносился тонким слоем на очищенное средствами лечебной косметики и высушенное лицо два раза в сутки (утром и вечером) до полного исчезновения пустулизации и выраженного регресса папул. Затем в течение 2-х недель оба препарата использовались по чередующей схеме: один день – два раза в сутки, следующий день – 0,1% гель «Дифферин» вечером. Все последующие дни применялся только 0,1% гель «Дифферин» один раз в сутки вечером. Следует отметить, что применение 5% геля «Базирон АС» особенно целесообразно у пациентов с акне III степени тяжести, ранее получавших терапию системными или местными антибиотиками (для исключения риска формирования микробной резистентности).
На протяжении первых 6 недель терапии отмечался выраженный регресс пустул (на 96,7%), открытых комедонов (на 77,9%) и папул (на 63,2%) по сравнению с динамикой этих элементов в течение последующих 6 недель лечения.
На протяжении первой половины срока лечения динамика невоспалительных и воспалительных элементов была примерно одинаковой (71,2 и 71,9% соответственно). В течение второй половины срока терапии общая динамика невоспалительных элементов опережала таковую у воспалительных (77,4 по сравнению с 49,3%). К окончанию срока терапии секреция кожного сала уменьшился на 36,8% (см. рис. 3а, б).
Учитывая выраженное действие «Дифферина» на процессы кератинизации и десквамации кератиноцитов протока СВФ целесообразно его как можно более раннее назначение с целью предотвращения формирования комедонов и их последующей трансформации в воспалительные элементы. Гель «Базирон АС» 5% оказывает выраженное действие на воспалительные акне. После исчезновения пустул и регресса значительного количества папул патогенетически обоснован переход на терапию препаратом «Дифферин»: 0,1% гелем или 0,1% кремом (особенно в осенне-зимнее время года). По окончании основного курса медикаментозной терапии целесообразно применение 0,1% крема или 0,1% геля «Дифферин» с частотой нанесения 2-3 раза в неделю неопределенно долго (наблюдения от 1,5 до 2 лет) для продления ремиссии процесса.
Выраженное комедонолитическое, антибактериальное и противовоспалительное действие оказывает азелаиновая кислота (крем «Скинорен» 20 %), которая наноситься на предварительно очищенное лицо при I – III ст. тяжести процесса 2 раза в сут. на протяжении минимум 6 мес. В начале лечения может отмечаться ощущение легкого покалывания, жжения и зуда, которые самостоятельно исчезают. Выгодным преимуществом препарата является возможность его применения во время беременности, а также его позитивное влияние на проявления себорейного дерматита и отбеливающий эффект [1, 7, 8, 24].
Женщинам с СТА II и III этиопатогенетически обосновано назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), особенно при локализации высыпаний на туловище. Для более быстрого регресса акне на лице целесообразно параллельно с КОК назначение препарата «Дифферин» 0,1 % гель/крем (при СТА II), «Базирон АС» 5 % гель (или местных антибиотиков) – при СТА III.
Среди КОК предпочтение в последнее время отдается монофазным препаратам с содержанием этинилэстрадиола (ЭЭ) от 0,03 до 0, 05 мг и гестогена с антиандрогенной активностью. До недавнего времени в России арсенал КОК, у которых среди показаний к применению имелись акне, был ограничен препаратом «Диане-35» (0,035 мг этинилэстрадиола, 2 мг ципротерона ацетата). Новый препарат «Жанин» (Schering AG, Германия) содержит в своем составе диеногест в дозе 2 мг, который лишен антиэстрогенной, андрогенной и минералкортикоидной активности.
К этой группе средств относится также ципротерона ацетат в суточной дозировке 10 – 100 мг («Андрокур» по 10 и 50 мг). В лечебных целях эти препараты назначают женщинам на срок от 6 до 24 мес.
Наблюдая группу женщин (68 чел.) с акне СТА II или III, получавщих терапию препаратами «Жанин» или «Диане-35» на протяжении 6 месяцев, мы пришли к выводу, что при назначении «Жанина» невоспалительные элементы регрессируют активнее, чем воспалительные, что обуславливает целесообразность его назначения при СТА II (см. рис. 4а, б). В то же время назначение «Диане-35» приводило к более активному разрешению воспалительных акне, что говорит о целесообразности его применения у женщин с СТА III (см. рис. 5а, б).
Мировая практика показывает, что на сегодняшний день единственным противоугревым средством, обладающим почти 100 % клинической эффективностью при любых формах акне, является системный ретиноид «Роаккутан» (изотретиноин). Вместе с тем экономические соображения ограничивают область его применения. Лечение им проводится в основном при тяжелых формах процесса (СТА III-IV акне, рецидивирующие акне; акне, приводящее к тяжелым психоэмоциональным нарушения и устойчивые к традиционным методам терапии).
Молекула «Роаккутана» (13-цис-ретиноевая кислота) является прелекарством. Клиническая эффективность «Роаккутана» объясняется его внутриклеточной изомеризацией и окислением в две основные молекулы: 4-оксо-13-цис-ретиноевую кислоту (самый активный) и 4-оксо-9-цис-ретиноевую кислоту (самый стабильный) метаболиты. Влияние «Роаккутана» на комедоны объясняется воздействием на процессы дифференцировки и кератинизации корнеоцитов протока СВФ. Выраженное себостатическое действие (снижение секреции кожного сала и уменьшение размеров сальных желез в 10 раз за 12 нед. терапии) связано с воздействием второго метаболита на ретиноидо-чувствительные рецепторы себоцитов. Подавляя продукцию провоспалительных цитокинов «Роаккутан» также оказывает выраженное влияние на воспалительные элементы [5, 6, 19, 20, 21].
До начала терапии «Роаккутаном», а так же ежемесячно в процессе лечения и по его окончании пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови для определения сохранности дезинтексикационной функции печени (АЛТ, АСТ, g-ГТ, щелочная фосфатаза), липидного профиля (триглицериды, холестерин). Препарат абсолютно тератогенен, поэтому всем женщинам до и после терапии делают тест на беременность и берут расписку об их обязанности использовать на протяжении всего курса терапии и спустя 1 мес. надежных средств контрацепции. Лечение женщин начинают с 3 – 5-го дня ближайшего менструального цикла при отрицательном результате теста на беременность [1].
Среди большинства дерматологов бытует ложное мнение о тератогенном эффекте «Роаккутана» в течение продолжительного срока после окончания его приема. Теоретически и практически обоснованным этот срок составляет не более 1-2 месяцев, в течение которых препарат полностью выводится из организма.
«Роаккутан» назначается в суточной дозировке 0,5 – 1 мг на 1 кг массы тела больного в два приема с пищей, содержащей растительные масла. По нашим наблюдениям наиболее эффективной в первые месяцы терапии оказалась дозировка 0,75 мг/кг/сут. Использование более низких суточных дозировок препарата (0,1 – 0,5 мг/кг) сопряжено с высоким риском последующего рецидива акне и сокращением межрецидивных интервалов. Оптимальный результат терапии достигается по достижении суммарной дозы (СД) препарата в организме, равной 120 – 150 мг на 1 кг массы тела больного. Превышение СД сверх 150 мг/кг не оказывает более выраженного действия на акне, но сопряжено с высоким риском развития побочных реакций [1, 5].
Продолжительность лечения составляет от 4 до 7 мес. в зависимости от суточной дозы препарата. Примерно у 85 % пациентов, набравших СД, наблюдается полное излечение или длительная ремиссия. Противопоказаниями для назначения терапии «Роаккутаном» являются беременность, кормление грудью, печеночная и почечная недостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия и гиперчувствительность к препарату. К концу 1-й недели терапии наряду со снижением себореи отмечается появление нежелательный реакций в виде хейлита и ретиноидного дерматита (чаще на лице и кистях). К концу 2-й – выраженное уменьшение себореи может сочетаться с обострением акне. Очевидное уменьшение воспалительных изменений на лице наблюдается к концу 1-го месяца терапии, а на туловище – на 6 – 8-й неделе, когда видимой становится и положительная динамика в регрессе комедонов. Выздоровление наступает на 3 – 8-м месяце.
Существует четыре группы пациентов, у которых при применении «Роаккутана» отмечается более медленная динамика в регрессе высыпаний и/или наблюдается более высокая частота рецидивов акне.
1. Женщины с абсолютной ГА гонадного или надпочечникового происхождения, имевшие рецидив акне в течение 1-го года после полноценного курса «Роаккутаном». Этим пациенткам после консультации гинеколога-эндокринолога чаще всего требуются терапия ципротероном ацетатом в суточной дозе 50 – 100 мг («Андрокур») или оперативное вмешательство, направленное на коррекцию эндокринологических нарушений.
2. Пациенты с акне, не вступившие в период полового созревания или лица старше 25 лет с рецидивом акне после адекватного курса терапии должны быть обследованы на предмет андрогенпродуцирующей опухоли надпочечников.
3. Пациентам с нечасто встречающимися тяжелыми формами акне (множественные кисты, сообщающиеся между собой, сопутствующий акне гидраденит, триада и тетрада акне) может дополнительно потребоваться введение в очаги кортикостероидных гормонов (триамцинолон) или хирургическое лечение отдельных узлов и кист в виде их дренажа и иссечения. Необходимо также регулярное механическое удаление макрокомедонов. Появление у этой группы пациентов геморрагий или экзацербация высыпаний диктую необходимость снижения суточной дозы «Роаккутана» в 1,5 – 2 раза на непродолжительное время.
4. У некоторых пациентов с большим количеством узлов и кист в конце курса лечения «Роаккутаном» может потребоваться дополнительная терапия системными антибиотиками для подавления жизнедеятельности Staphylococcus aureus, которые в этих случаях сопутствуют P. acnes.
5. В случаях рецидивов заболевания после адекватного курса терапии «Роаккутаном» пациенты должны пройти повторный курс [5].
Из тех побочных реакций, приведенных в инструкции к препарату, на практике в большинстве случаев приходится сталкиваться лишь с сухостью губ, кистей и фациальным дерматитом. В терапии этих побочных реакций очень хорошо зарекомендовал себя комплексный уход препаратами лечебной косметики. Так, для умывания лица в период появления эритемы, шелушения и сухости необходимо использовать очищающий гель «Эфаклар» («La Roche-Posay», Франция), или «Клинанс» («Avène», Франция), или «Себиум» («Bioderma», Франция) с последующим нанесением увлажняющей эмульсии «Гидранорм» («La Roche-Posay»), или кремов «Клин-АК» («Avène»), «Себиум», «Иктиан» («Ducray», Франция). Для ухода за кожей рук в этот период целесообразно использовать мыло «Avène», крем для рук с колд-кремом «Avène», кремы для рук «Иктиан» («Ducray»), «Атодерм» («Bioderma»). Симптомы хейлита достаточно быстро исчезают при использовании крема «Цералип» или карандаша для губ «Липолевр» («La Roche-Posay»), карандаша для губ «Avène», «Klorane» (Франция) или крема для губ «Келиан» («Ducray»).
Под нашим наблюдением в последнее время находились 144 пациента (112 мужчин и 32 женщины) в возрасте от 18 до 32 лет с IV ст. тяжести акне. Пациенты получали «Роаккутан» внутрь в суточной дозе 0,5 – 1 мг/кг веса (начальная доза составляла 0,75 мг/кг) на протяжении 5,5 – 6,5 месяцев до достижения суммарной дозы препарата 120 – 150 мг/кг. Динамика количества комедонов, папул – пустул и узлов оценивалась спустя 3 мес. и по окончании терапии. Определение уровня секреции кожного сала (УСКС) до начала терапии, спустя 3 и 6 мес. производилось у 29 пациентов при помощи прибора «Sebometr SM 840».
Количество комедонов, папул – пустул и узлов до начала терапии составляло: 112+31; 82+25; 54+17. Спустя 3 мес. высыпания регрессировали на 72%, 83% и 95 % соотв. К концу курса лечения показатели в среднем по группе снизились до 8+2,1; 4+1,5; 0,3+0,1 соотв. УСКС (10-6 г/см2) до, спустя 3 мес. и 6 мес. терапии составил: 297+42; 153+19 и 83+11 соотв. (см. рис. 6а, б)
На протяжении всего срока лечения патологической динамики биохимических показателей крови не отмечалось.
Практические рекомендации:
1. При акне СТА I добиться хорошего результата можно с помощью средств лечебной косметики.
2. СТА II требует назначения более активных местных средств («Дифферин», «Скинорен»). У женщин на этой стадии процесса возможна терапия КОК «Жаннин».
3. При СТА III целесообразно применение системных антибиотиков (как у мужчин, так и у женщин) и КОК («Диане-35») – у женщин. Системная терапия сочетается с местным применением «Дифферина», «Базирона АС», «Скинорена» или «Зинерита». В отдельных случаях при наличии соответствующих показаний назначается «Роаккутан».
4. СТА IV требует терапии «Роаккутаном». При назначении любых препаратов, их следует сочетать со средствами лечебной косметики
(IMG:
http://foto.mail.ru/list/akne/akne/i-2.jpg)
Литература
1. Адаскевич В. П. Акне и розацеа. – СПб: Ольга, 2000. – 132 с.
2. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. – М.: Мир. – 1993. – Т. 2. – С. 205 – 220, 228 – 246.
3. Самгин М. А., Монахов С. А. // Сборник трудов конференции «Современные вопросы дерматологии и венерологии», посвящ. 10-летию каф. кож.-вен. бол. педиатр. ф-та РГМУ и отд. дерматоаллергологии РДКБ. – Москва, 2002. – С. 103 – 104.
4. Самгин М. А., Монахов С. А. // Вестн. Эстетич. Мед. – 2002. - № 2. – Т. 1. – С. 164 – 166.
5. Amichai B., Grunwald M. H. // J. Dermatol. Treat. – 2000. – Vol. 11. – P. 219 – 240.
6. Bikers D. R. // Data of symposium “New perspectives in the therapy with oral isotretinoin” by F. Hoffman – La Roche. – Paris, 2002.
7. Brown S. K., Shalita A. R. Acne vulgaris // The Lancet. – 1998. – Vol. 351. – Iss. 9119. – P. 1871 – 1876.
8. Cargnello A. J. // MJA. – 1996. – Vol. 165. – P. 153 – 158.
9. Cunliffe W. J., Holland D. B., Clark S. M., Stables G. L. // Br. J. Dermatol. – 2000. – Vol. 142. – Iss. 6. – P. 1084 – 1091.
10. Czernielewski J. et al. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 5 – 12.
11. Gollnick H. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 1 – 4.
12. Jacyk W. K. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 37 – 42.
13. Kang S., Voorhees J. J. Topical retinoids. In: Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolf K. et al. (eds.). Dermatology in general medicine. 5th ed. – N.W.: McGraw-Hill, 1999. – P. 2726 – 2732.
14. Leyden J. J. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 51 – 55.
15. Millikan L. E. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 19 – 22.
16. Regulation of epidermal proliferation and differentiation. In: Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolf K. et al. (eds.). Dermatology in general medicine. 5th ed. – N.W.: McGraw-Hill, 1999. – P. 80 – 82.
17. Retinoids. In: Product data. // Ed. by Galderma, 1998.
18. Samgin M.A., Monakhov S.A., Kochergin N. G. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2002. – Vol. 16. – Suppl. 3. – P. 116.
19. Saurat J. – H. // Data of symposium “New perspectives in the therapy with oral isotretinoin” by F. Hoffman – La Roche. – Paris, 2002.
20. Shalita A. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 43 – 49.
21. Shear N. // Data of symposium “New perspectives in the therapy with oral isotretinoin” by F. Hoffman – La Roche. – Paris, 2002.
22. Tu P., Zhu X.-J. et al. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 31 – 36.
23. Thiboutot D. M. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 57 – 61.
24. Ustatin R. P., Quan M. A., Strick R. // Hosp. Pract. – 1998. – Feb. – P. 111 – 127.
25. Webster G. F. // Br. J. Dermatol. – 2002. – Vol. 325. – P. 475 – 479.
26. Wolf J. E. // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 23 – 29.
27. Zouboulis C. C. Exploration of retinoid activity and the role of inflammation in acne: issues affecting future directions for acne therapy // JEADV (J. Eur. Acad. Derm. Venereol.). – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 3. – P. 63 – 67.
28. Zouboulis C. C. et al. // Dermatol. – 1998. – Vol. 196, N 1. – P. 21 – 31.
Сообщение отредактировал Radik - 1 Aug 2007, 08:27
ФАКТЫ! Которые необходимо знать, при лечение акне, научные статьи
10 Nov 2006, 15:29 
