ИСТОРИЯ РЕТИНОИДОВ
По молекулярному строению ретиноиды представляют собой семейство производных ретинола (витамина А). Ретиноиды заняли прочное место в терапии кожных заболеваний, таких как акне, псориаз и другие дискератозы. Эффективность полностью транс-ретиноевой кислоты в лечении острого промиелоцитарного лейкоза (ОПМЛ) была показана в 1988 г. в Китае, а затем во Франции, США и Японии.
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И БИОХИМИЯ ВИТАМИНА А И РЕТИНОИДОВ
РЕТИНОИДЫ - ОТДЕЛЬНЫЙ КЛАСС ПРОИЗВОДНЫХ ВИТАМИНА А
Ретиноиды структурно связаны с витамином А, или ретинолом, - жирорастворимым спиртом, содержащим четыре конъюгированные двойные связи. Основным источником витамина А служат каротеноиды (провитамин А), содержащиеся во фруктах и овощах, а также эфиры ретинила, содержащиеся в животных продуктах (например, в печени). ПРИРОДНЫЕ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕТИНОИДЫ
Молекула витамина А состоит из трех главных структурных компонентов: циклической концевой группы, полиеновой боковой цепи и полярной концевой группы. Каждый из этих компонентов можно модифицировать, что дает возможность получения практически неограниченного числа ретиноидов, которые могут сильно отличаться от витамина А по своей токсичности, фармакологическому профилю и фармакокинетике. Из более 4000 исследованных к настоящему времени ретиноидов стадии клинического применения достигли лишь несколько соединений, обладающих благоприятным терапевтическим индексом.
Их можно разделить на три следующие категории:
• Ретинол
• Изомеры ретиноевой кислоты
- полностью транс-ретиноевая кислота - природный метаболит ретинола (лекарственный препарат - Весаноид®)
- 13-цис ретиноевая кислота, или изотретиноин, применяющаяся для лечения заболеваний кожи (лекарственный препарат - Роаккутан)
- 9-цис-ретиноевая кислота, проходящая исследования в онкогематологии
• Моноароматические производные
Два из них уже выпускаются в качестве препаратов для лечения заболеваний кожи:
- этретинат (Тигасон)
- ацитретин (Неотигазон) РЕТИНОИДЫ - УЧАСТНИКИ РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Витамин А, а также его синтетические и природные аналоги крайне важны для функции зрения, пролиферации и дифференцировки клеток, а также для эмбрионального морфогенеза.
ЗРЕНИЕ
Главный ретиноид, участвующий в процессе зрительного восприятия, - 11-цис-ретиналь. Гиповитаминоз А ведет к снижению ночного зрения ("куриная слепота") и ксерофтальмии.
ПРОЦЕССЫ НОРМАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И РАЗВИТИЯ КЛЕТОК
Ретиноиды играют фундаментальную роль в эмбриональном развитии и нормальных процессах клеточной дифференцировки.
Ретиноиды - важнейшие регуляторы эмбрионального морфогенеза. Они играют главнейшую роль в пространственной организации клеток в процессе развития позвоночных. Так, градиент концентрации ретиноидов отвечает за правильную ориентацию конечности у цыплят.
Ретиноиды крайне важны для дифференцировки многих тканей у взрослых. Так, при дифференцировке эпителия, особенно в процессе развития кожи, важен градиент концентрации ретиноидов. Установлена конкретная роль ретиноевой кислоты в дифференцировке кроветворных клеток.
ТРАНСПОРТ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
В плазме ретинол связан с ретинолсвязывающим белком плазмы (РСБП), а ретиноевая кислота - с альбумином.
Вероятно, ретиноиды свободно диффундируют через клеточную мембрану и достигают ядра либо непосредственно, либо путем связывания со специфическими белками, например, цитоплазматическим ретинолсвязывающим белком (ЦРСБ) или цитоплазматическим белком, связывающим ретиноевую кислоту (ЦБСРК). Последний обеспечивает тонкую регуляцию количества активной ретиноевой кислоты.
Чтобы оказать эффект, ретиноевая кислота в ядре должна специфически связаться с ядерным рецептором.
Рецепторы ретиноевой кислоты принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов к стероидным и тиреоидным гормонам и витамину D. Аминокислотные последовательности доменов этих рецепторов, отвечающих за связывание с лигандом и ДНК, обладают высокой степенью гомологии.
В семействе рецепторов к ретиноевой кислоте описаны два подтипа - РРК и РРХ, которые различаются по степени аффинности к различным ретиноидам. Полностью транс-ретиноевая кислота связывается только с РРК, в то время как 9-цис-ретиноевая кислота связывается с РРК и РРХ, а 13-цис-ретиноевая кислота не связывается ни с одним из этих рецепторов. Однако, в процессе метаболизма последняя подвергается изомеризации в полностью транс-ретиноевую кислоту.
|